在國家重點研發(fā)計劃重點專項的支持下,首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院牽頭全國45個相關研究中心,建立了我國50萬人規(guī)模的出生人口隊列,為我國生殖健康研究提供了生物樣本和孕前-孕早期出生人口隊列多維大數(shù)據(jù)庫,旨在探究出生缺陷的發(fā)生因素及與各風險因素的關聯(lián)度,以采取相關策略,預防出生缺陷的發(fā)生。
首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院院長陰赪宏教授團隊近日將研究方案發(fā)表在《歐洲流行病學雜志》(European Journal of Epidemiology)上,題目為《中國出生人口隊列研究》,介紹了我國出生人口隊列的研究進展情況,并重點闡述了研究方案設計和初步結果。隊列研究結果顯示,我國出生缺陷發(fā)生率為2.5%~3.0%,先天性心臟病是最常見的出生缺陷類型。
不少出生缺陷風險因素不明
出生缺陷是重大公共衛(wèi)生問題,也是很多家庭的噩夢。陰赪宏教授介紹,出生缺陷是指出生前發(fā)生的結構、功能或代謝異常,是導致流產(chǎn)、新生兒和嬰幼兒死亡和殘疾的重要原因,給家庭和社會造成沉重負擔。
2010年全球疾病負擔(GBD)研究顯示,6.4%的新生兒死亡歸因于出生缺陷,在所有死亡原因中排名第五。近年來,隨著我國出生缺陷防治體系不斷完善,三級防控措施深入實施,出生缺陷的防治工作取得了一定成效。但是我國人口基數(shù)大,每年新增出生缺陷患兒數(shù)十萬例。2012年發(fā)布的《中國出生缺陷防治報告》顯示,我國出生缺陷發(fā)生率約為5.6%。
陰赪宏教授表示,目前不少出生缺陷的發(fā)生原因并不明確。出生缺陷可由染色體畸變、基因突變等遺傳因素或環(huán)境因素引起,也可由上述兩種因素交互作用或其他不明原因所致。部分已有關聯(lián)的因素,關聯(lián)強度尚缺乏數(shù)據(jù)支撐,是目前出生缺陷防控工作亟待解決的瓶頸問題。
我國正在試圖攻克這些難題。“出生隊列研究模式在探討各類危險因素和健康的關聯(lián),以及在疾病早期預防方面有非常重要的作用,且已經(jīng)被全球公共衛(wèi)生領域認可。通過建立大型出生人口隊列,明確出生缺陷的風險因素和致病因子,是開展針對性防控的關鍵。”陰赪宏教授表示。
50萬中國出生人口隊列建立
針對我國出生缺陷防治的現(xiàn)狀,科技部在“十三五”期間重點布局,資助了重點研發(fā)計劃“建立出生人口隊列,開展重大出生缺陷風險研究”項目,目前該項目已建立起50萬人的出生人口隊列。
陰赪宏教授介紹,我國出生人口隊列研究是一項前瞻性、全國性、多中心的超大規(guī)模隊列研究。這項研究于2017年啟動,歷時4年,由北京婦產(chǎn)醫(yī)院牽頭,在全國20個?。▍^(qū)、市)的45家相關醫(yī)療機構招募了超過50萬名孕婦,收集了孕婦孕前及全孕期的遺傳、環(huán)境及生活方式等暴露因素信息,并建立了全國出生人口隊列生物樣本庫。
在陰赪宏教授的帶領下,北京婦產(chǎn)醫(yī)院科技處處長岳文濤教授及項目組其他成員在隊列建立的設計和實施過程中,制定了適合我國國情的出生人口隊列實施方案。
岳文濤教授介紹,項目組在孕早期招募孕婦,并開展全孕期的隨訪,涵蓋了廣泛的數(shù)據(jù)資料,包括人口統(tǒng)計特征、健康狀況、生育情況、產(chǎn)前篩查、遺傳因素、藥物暴露和藥物治療、既往慢性病、營養(yǎng)、生活方式(吸煙、飲酒、養(yǎng)寵物等)、環(huán)境因素(大氣污染、綠地、夜光、噪音、溫度等)和臨床實驗室檢測數(shù)據(jù)等。這些信息為詳細探討不同暴露因素對出生缺陷的因果影響,提供強有力的支撐。同時,項目組在孕婦孕期的不同階段收集了各類生物樣本,結合基因組學、代謝組學、蛋白質(zhì)組學及微生物組學等技術,并融合跨生命周期的多學科方法,為進一步系統(tǒng)探索出生缺陷的分子機制及新的診斷技術,提供了研究資源和平臺。
在數(shù)據(jù)安全和質(zhì)量控制方面,岳文濤教授表示,所有基線、隨訪和結局數(shù)據(jù),以及臨床實驗室檢測和生物庫樣本數(shù)據(jù),都通過安全的數(shù)據(jù)管理云平臺進行管理。該云平臺包括電子數(shù)據(jù)采集(EDC)和生物樣本庫系統(tǒng)。該云平臺提供了強大的質(zhì)量控制功能,包括邏輯驗證、跨病例報告表驗證、異常值提醒、自定義公式計算等,可以對數(shù)據(jù)進行線上實時質(zhì)控,確保數(shù)據(jù)的完整性和準確性。
由于樣本規(guī)模巨大,中國出生人口隊列研究引起了國內(nèi)外研究者的廣泛關注。早在1911年,英國建立了赫特福德出生人口隊列,目前歐美等發(fā)達國家已經(jīng)建立多個10萬人口級的出生人口隊列,比如挪威母嬰隊列和丹麥出生人口隊列。近年來,隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展,國家對公共衛(wèi)生領域投入增加,廣東、上海、安徽等地也先后建立了一批出生人口隊列,但大多都是中小型規(guī)模的隊列,且覆蓋區(qū)域較小,難以對我國整體出生缺陷情況進行探索。“中國出生人口隊列建立了覆蓋全國的研究網(wǎng)絡,發(fā)揮我國人口資源的優(yōu)勢,已招募超過50萬名孕婦,實現(xiàn)了彎道超車。”陰赪宏教授表示。
出生缺陷發(fā)生率或有下降
項目組從研究背景,研究設計包括參與者的納入、隨訪方案、信息及樣本的收集、數(shù)據(jù)管理,研究的基線數(shù)據(jù)分析、研究的優(yōu)劣勢等多個方面,對中國出生人口隊列的設計和方案進行詳細系統(tǒng)的描述。目前的研究數(shù)據(jù)顯示,我國出生缺陷發(fā)生率為2.5%~ 3.5%,相比2012年的數(shù)據(jù)有所下降。其中最主要的三類出生缺陷疾病為先天性心臟病、泌尿系統(tǒng)和生殖器官畸形、染色體異常。
陰赪宏教授介紹,項目組探索了孕婦紅細胞和/或血漿B族維生素水平與自然流產(chǎn)之間的關系,分析了寵物暴露和先兆流產(chǎn)之間的關系,研究空氣污染和極端溫度對早產(chǎn)的影響等。
項目組在我國北方地區(qū)開展胎兒神經(jīng)管畸形病例對照研究,結果顯示,孕期金屬鋇暴露可能增加神經(jīng)管畸形發(fā)生風險,對神經(jīng)管畸形病例組胎盤中金屬鋇含量進行分析,發(fā)現(xiàn)其顯著高于對照組。單因素和多因素回歸分析顯示,孕期胎盤金屬鋇含量與神經(jīng)管畸形存在顯著關聯(lián)性。隨后,項目組進行了動物模型驗證,在孕鼠第1天進行氯化鋇(BaCl2)染毒,第10.5天解剖發(fā)現(xiàn)胎鼠出現(xiàn)無腦和神經(jīng)管閉合不全,與對照組比較,胎鼠神經(jīng)管畸形發(fā)生率明顯增加。
同時,為探討先天性心臟病相關環(huán)境因素,項目組開展全國多中心病例對照研究。研究發(fā)現(xiàn),隨著孕期血漿(含有重金屬、多環(huán)芳烴和多氯聯(lián)苯等)環(huán)境污染物總體濃度增加,兒童先天性心臟?。–HDs)發(fā)生風險逐漸升高,而隨著血漿微量營養(yǎng)素(包括必需微量元素和B族維生素)總體水平增加,CHDs發(fā)病風險逐漸降低。該結果提示,孕婦孕期暴露環(huán)境污染為CHDs危險因素,而微量營養(yǎng)素為CHDs的保護因素。
陰赪宏教授表示,中國出生人口隊列研究方案的系統(tǒng)介紹,對于相關研究者了解中國出生人口隊列的設計有很好的參考意義,并為進一步圍繞該隊列進行深入研究提供了必要的支撐。“孕前-孕早期出生人口隊列的建立,組建了全國出生缺陷孕前-圍孕期研究網(wǎng)絡,為我國出生缺陷研究提供前瞻性大數(shù)據(jù)研究平臺,為我國重大出生缺陷疾病防治的全鏈條研發(fā)體系提供基礎,為進一步降低出生缺陷發(fā)生風險提供理論基礎。”陰赪宏教授說。
“未來,這些研究成果一方面將為醫(yī)學研究提供數(shù)據(jù)支撐,另一方面也將給政府決策和臨床機構的防控工作提供參考。如能摸清病因,不僅在前期能告知孕婦風險因素,讓家庭盡早做出選擇,還能進行孕前防控,讓孕婦遠離致畸風險、降低出生缺陷的發(fā)生率。”陰赪宏教授說:“我們計劃在未來擴大疾病和健康評估的范圍,以探索生命早期暴露與出生和成年后健康狀況之間的因果關系。此外,未來還將收集更多關于胎兒父親的信息,建立生物樣本數(shù)據(jù)庫,并制定涵蓋整個生命周期的長期隨訪計劃。隨著研究的不斷深入,逐步揭開出生缺陷的未解之謎。”